Περίληψη
Αρκετές ερευνητικές μελέτες έχουν δείξει ότι η σημαντική βελτίωση ή ακόμη και η ύφεση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά από βαριατρικές-μεταβολικές χειρουργικές επεμβάσεις, ιδίως εκείνες που περιλαμβάνουν παράκαμψη της τροφής από το εγγύς έντερο, οφείλεται σε μηχανισμούς πέραν της απώλειας σωματικού βάρους και του περιορισμού της τροφής. Δύο μοντέλα έχουν προταθεί για να εξηγήσουν τους ανεξάρτητους από το βάρος μηχανισμούς κατά του διαβήτη των επεμβάσεων παράκαμψης του γαστρεντερικού συστήματος. Σύμφωνα με την "υπόθεση του απομακρυσμένου εντέρου", η αυξημένη μεταγευματική έκκριση των ινκρετινοπεπτιδίων των L-κυττάρων, όπως το GLP-1, λόγω της ενισχυμένης παροχής θρεπτικών ουσιών από το απομακρυσμένο έντερο, αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης, τη δράση της ινσουλίνης και τη λειτουργία των β-κυττάρων. β) Σύμφωνα με τη θεωρία της αντι-ινκρετίνης, η περίσσεια "αντι-ινκρετινικών νευροενδοκρινικών σημάτων", που αφθονούν κυρίως στο εγγύς έντερο και διεγείρονται από τη σύνθεση των μακροθρεπτικών συστατικών ή τα χημικά πρόσθετα των σύγχρονων διαιτών, μπορεί να προκαλέσει αντίσταση στην ινσουλίνη, μειωμένη έκκριση ινσουλίνης και εξάντληση των β-κυττάρων, οδηγώντας σε T2DM.
Η μείωση της μεταγευματικής έκκρισης υπερβολικών εντερογόνων, ως αποτέλεσμα της αποφυγής διέλευσης θρεπτικών ουσιών από το εγγύς έντερο, βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης και τη λειτουργία των β-κυττάρων. Βάσει του παραπάνω μοντέλου, έχουμε προτείνει ότι τα αντι-εντερογόνα σήματα του εγγύς εντέρου θα μπορούσαν να είναι «ειδικά πεπτικά γαστρεντερικά νευροενδοκρινικά σήματα». Η προσθήκη κορμικής πνευμονογαστρικής νευρεκτομής στη χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης, την οποία προτείναμε ως εξειδικευμένη χειρουργική επέμβαση κατά του διαβήτη, στοχεύει στη μείωση της περίσσειας των πεπτικών νευροενδοκρινικών σημάτων που παρατηρούνται στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Η γέννηση της χειρουργικής του διαβήτη!
Το 1995, ο Δρ Pories δημοσίευσε ένα άρθρο-ορόσημο με τον προκλητικό τίτλο: "Ποιος θα το σκεφτόταν αυτό; Μια εγχείρηση αποδεικνύεται η πιο αποτελεσματική θεραπεία για τον σακχαρώδη διαβήτη ενηλίκων" (1). Εκείνη την εποχή, ο Pories παρατήρησε μια δραστική βελτίωση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα μετά από γαστρική παράκαμψη σε παχύσαρκα άτομα που είχαν διαβήτη ή διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη. Αυτή ήταν η πρώτη ένδειξη μιας πιθανής θεραπείας του διαβήτη με χειρουργική επέμβαση. Ο Pories σχολίασε: "Ο μη ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης δεν είναι πλέον μια ανεξέλεγκτη ασθένεια. Η επιστροφή σε φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος, ινσουλίνης και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης είναι πλέον εφικτή με γαστρική παράκαμψη στην πλειονότητα των νοσογόνα παχύσαρκων διαβητικών ασθενών, ιδίως εάν η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει τα πρώτα 2 χρόνια μετά τη διάγνωση της νόσου. Το γιατί η επέμβαση ελέγχει τόσο καλά τον διαβήτη δεν είναι σαφές, αλλά ο κύριος λόγος φαίνεται να είναι η μείωση της θερμιδικής πρόσληψης". Έκτοτε, ακολούθησε πληθώρα επιστημονικών μελετών -αναδρομικές, παρατηρησιακές, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες, μετα-αναλυτικές- που επικεντρώθηκαν στην ύφεση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μετά από βαριατρικές-μεταβολικές επεμβάσεις.
Θεμελιωμένες διαδικασίες βαριατρικής-μεταβολικής χειρουργικής
Οι τέσσερις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες βαριατρικές-μεταβολικές χειρουργικές επεμβάσεις παρουσιάζονται στο σχήμα και συνοψίζονται παρακάτω:
Α. Ρυθμιζόμενη γαστρική περίδεση (AGB), που αναπτύχθηκε στα μέσα της δεκαετίας του 1990, περιλαμβάνει την περιχαράκωση του ανώτερου τμήματος του στομάχου με έναν φουσκωτό δακτύλιο από σιλικόνη, δημιουργώντας ένα μικρότερο σάκο στομάχου. Η συσκευή ρυθμίζεται ώστε να βελτιστοποιείται η διάμετρος ενός στενού ανοίγματος που εμποδίζει τη ροή της τροφής (2, 3) (Εικ. Α).
Β.Η γαστρεκτομή μανικιών (SG) είναι η πιο συχνά εκτελούμενη διαδικασία βαριατρικής-μεταβολικής χειρουργικής παγκοσμίως από το 2005. Βασίζεται στην αφαίρεση του μεγαλύτερου μέρους του στομάχου, αφήνοντας πίσω ένα μικρό, σωληνοειδές τμήμα σαν μανίκι. Η επέμβαση αυτή μειώνει τη λειτουργική ικανότητα του στομάχου, ενώ διατηρεί τη φυσιολογική διαδρομή των θρεπτικών συστατικών μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα (3, 4) (Εικ. Β).
C. Γαστρική παράκαμψη Roux-en-Y (RYGB), περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1967 ως μικτή τεχνική που συνδυάζει τόσο γαστρικούς όσο και μηχανισμούς του λεπτού εντέρου (3, 5). Το στομάχι χωρίζεται σε δύο τμήματα, αφήνοντας μόνο το μικρό ανώτερο τμήμα σε πεπτική συνέχεια. Μετά τη γαστρική παράκαμψη, η προσλαμβανόμενη τροφή παρακάμπτει το ̴ 95 % του στομάχου, ολόκληρο το δωδεκαδάκτυλο και ένα μικρό τμήμα του ειλεού (Εικ. Γ).
D. Χολοπαγκρεατική εκτροπή (BPD), που αναπτύχθηκε το 1979, συνίσταται σε μια άπω γαστρεκτομή που αφήνει πίσω ένα λειτουργικό ανώτερο στομάχι (3, 6). Η τροφή περνάει στον ειλεό, παρακάμπτοντας ένα μεγάλο τμήμα του λεπτού εντέρου (δωδεκαδάκτυλο, ιγνυακό και ένα τμήμα του εγγύς ειλεού), προκαλώντας "σκόπιμα" κάποια δυσαπορρόφηση (Εικ. Δ).
Χειρουργική επέμβαση διαβήτη: Διαβήτη: Καλύτερα αποτελέσματα από διαδικασίες γαστρεντερικής παράκαμψης.
Αρκετές μελέτες έχουν παράσχει στοιχεία ότι μεταξύ των βαριατρικών-μεταβολικών χειρουργικών επεμβάσεων, εκείνες που περιλαμβάνουν εντερική παράκαμψη, όπως η γαστρική παράκαμψη και η χολοπαγκρεατική εκτροπή, είναι οι πιο αποτελεσματικές για την ύφεση του διαβήτη, με τα χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής. Ο βαθμός μείωσης της αποτελεσματικότητας για την απώλεια σωματικού βάρους και την ύφεση του διαβήτη με χαμηλά ποσοστά υποτροπής μεταξύ των χειρουργικών επεμβάσεων είναι: BPD > RYGB>SG > AGB. Στη δημοσίευσή μας, το 2022, παραθέσαμε έναν συγκριτικό πίνακα των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων της ύφεσης και υποτροπής του διαβήτη τύπου 2 μεταξύ των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων βαριατρικών-μεταβολικών επεμβάσεων (7).
Μια μελέτη χρησιμοποίησε την εθνική βάση δεδομένων του "Bariatric Surgery Center of Excellence Program" του Αμερικανική Εταιρεία Μεταβολικής και Βαριατρικής Χειρουργικής, βρήκε τα εξής: Μεταξύ 23.106 ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο που υποβλήθηκαν σε βαριατρική χειρουργική επέμβαση, το ποσοστό ύφεσης του διαβήτη τύπου 2 κατά τους 12 μήνες ήταν το μικρότερο για τη γαστρική περίδεση (28%), ακολουθούμενο από τη γαστρεκτομή με μανίκι 52%. Οι επεμβάσεις που συνεπάγονται εντερική παράκαμψη όπως η RYGB και η BPD είχαν τα καλύτερα ποσοστά ύφεσης του διαβήτη σε σύγκριση με τις άλλες επεμβάσεις μετά από ένα έτος παρακολούθησης (62% και 74%, αντίστοιχα) (8). Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν επίσης από άλλους ερευνητές τόσο σε αναδρομικές (9) όσο και σε προοπτικές μελέτες (10), μετά από 2 και 3 έτη παρακολούθησης, αντίστοιχα.
Σε μελέτες με παρακολούθηση 5 και 8 ετών, η γαστρική παράκαμψη συνέχισε να υπερέχει της γαστρεκτομής μανικιών όχι μόνο στα ποσοστά ύφεσης του διαβήτη αλλά και στα ποσοστά υποτροπής του (11-13).
Χειρουργική επέμβαση για το διαβήτη: ενδείξεις αντιδιαβητικών επιδράσεων ανεξάρτητων από το σωματικό βάρος μετά από γαστρεντερικές επεμβάσεις
Μετά τα ενθαρρυντικά αντιδιαβητικά αποτελέσματα της βαριατρικής χειρουργικής, το ενδιαφέρον αυξήθηκε ραγδαία για τους μηχανισμούς με τους οποίους οι διαδικασίες γαστρεντερικής παράκαμψης βελτιώνουν τον διαβήτη τύπου 2, ανεξάρτητα από την απώλεια σωματικού βάρους και τη μειωμένη θερμιδική πρόσληψη. Πράγματι, ολοένα και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι τα αξιοσημείωτα αντιδιαβητικά αποτελέσματα είναι αποτέλεσμα όχι μόνο της απώλειας βάρους αλλά και των λεγόμενων "ανεξάρτητων από το βάρος αντιδιαβητικών μηχανισμών". Οι αποδείξεις υπέρ της ύπαρξης αυτών των μηχανισμών προέρχονται από τις ακόλουθες παρατηρήσεις:
I.Πρώιμη μετεγχειρητική ύφεση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
Πολλές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η λύση του διαβήτη επέρχεται εντός ημερών ή εβδομάδων μετά τη βαριατρική-μεταβολική χειρουργική επέμβαση, πολύ πριν από την απώλεια σωματικού βάρους. Οι Pories et al, παρατήρησαν ότι, μεταξύ 330 παχύσαρκων ασθενών με διαβήτη τύπου 2, ο διαβήτης επιλύθηκε μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης! Σε μια μελέτη που περιελάμβανε 240 παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που υποβλήθηκαν σε γαστρική παράκαμψη, τα διαβητικά φάρμακα (από του στόματος ή ινσουλίνη) διακόπηκαν αμέσως μετά την έξοδο από το νοσοκομείο και πριν εμφανιστεί σημαντική απώλεια σωματικού βάρους σε 30% των ασθενών (14). Σε μια προοπτική μελέτη των Rubino et al, οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ήταν ευγλυκαιμικοί χωρίς φαρμακευτική αγωγή εντός 3 εβδομάδων από την επέμβαση γαστρικής παράκαμψης, αν και ο μέσος δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) δεν είχε ακόμη μεταβληθεί σημαντικά (15). Αυτή η αξιοσημείωτα πρώιμη μετεγχειρητική ύφεση του διαβήτη αποκαλύπτει το ρόλο ενός ειδικού αντιδιαβητικού μηχανισμού (-ων) πέραν της απώλειας σωματικού βάρους και του περιορισμού της τροφής.
II. Μεγαλύτερη επίλυση του διαβήτη με απώλεια σωματικού βάρους λόγω γαστρικής παράκαμψης από ό,τι με ισοδύναμη απώλεια σωματικού βάρους από άλλες παρεμβάσεις.
Οι Lee και συν. διαπίστωσαν ότι μεταξύ 60 παχύσαρκων ασθενών με διαβήτη τύπου 2, στους οποίους δόθηκε τυχαία η επιλογή να υποβληθούν σε γαστρικό by-pass ή σε γαστρεκτομή με μανίκι, η ύφεση του διαβήτη ήταν πολύ μεγαλύτερη στους ασθενείς με γαστρικό by-pass, παρά την παρόμοια απώλεια σωματικού βάρους και στις δύο ομάδες στους έξι μήνες (16). Οι Pattou et al. συνέκριναν παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ισοδύναμη απώλεια σωματικού βάρους 10%, μετά από γαστρική περίδεση έναντι γαστρικής παράκαμψης. Απέδειξαν ότι τα ποσοστά ύφεσης του διαβήτη ήταν σημαντικά μεγαλύτερα μετά από γαστρική by-pass από ό,τι μετά από γαστρική περίδεση (49% έναντι 25%, αντίστοιχα). Η διαφορά αποδόθηκε στη δραματική αποκατάσταση της λειτουργίας των β-κυττάρων, που συνδέεται στενά με την εντυπωσιακή αύξηση των επιπέδων του GLP-1 μετά από γαστρική by-pass (17, 18).
Οι Laferrere et al (19) έδειξαν ότι, μετά από παρόμοια απώλεια σωματικού βάρους 10 kg, η ομάδα των παχύσαρκων ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με γαστρική παράκαμψη είχε πολύ μεγαλύτερη βελτίωση στην ανοχή στη γλυκόζη από την αντίστοιχη ομάδα ελέγχου που ακολουθούσε δίαιτα χαμηλών θερμίδων. Επιπλέον, η μελέτη αυτή έδειξε ότι τα αντιδιαβητικά αποτελέσματα ήταν αποτέλεσμα της εξαπλάσιας αύξησης των επιπέδων του GLP-1 στη χειρουργική ομάδα, σε αντίθεση με την απουσία αύξησης στην ομάδα της δίαιτας.
III. Ύφεση του διαβήτη μετά από εγγύς εντερική παράκαμψη σε άπαχα άτομα
Η άμεση αντιδιαβητική επίδραση της διαδικασίας γαστρεντερικής παράκαμψης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 προτάθηκε αρχικά από τους Rubino και συν. με βάση ένα πείραμα που διεξήχθη σε άπαχους διαβητικούς αρουραίους (20). Από τη δική μας άποψη, το πείραμα αυτό αποτελεί ορόσημο στην ιστορία της χειρουργικής του διαβήτη και πηγή έμπνευσης για την ανάπτυξη της δικής μας θεωρίας (7). Τα πειραματόζωα υποβλήθηκαν σε δωδεκαδακτυλική-ιγνυακή παράκαμψη, η οποία περιλαμβάνει παράκαμψη του εγγύς εντέρου παρόμοια με αυτή της τυπικής γαστρικής παράκαμψης, χωρίς γαστρικό περιορισμό. Οι αρουραίοι αυτοί παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση της ομοιόστασης της γλυκόζης από ό,τι οι αντίστοιχοι αρουραίοι ελέγχου που υποβλήθηκαν σε εικονική χειρουργική επέμβαση, περιορισμό της διατροφής ή θεραπεία με φάρμακα που ευαισθητοποιούν στην ινσουλίνη. Μεταγενέστερα πειράματα της ίδιας ερευνητικής ομάδας αποκάλυψαν ότι η παράκαμψη ενός μικρού τμήματος του εγγύς εντέρου βελτιώνει άμεσα τον διαβήτη τύπου 2, ανεξάρτητα από τις επιπτώσεις της στην πρόσληψη τροφής ή στο σωματικό βάρος (21). Τα ευρήματα αυτά αναπαράχθηκαν επίσης σε σημαντικό βαθμό από πειράματα που χρησιμοποίησαν παράκαμψη δωδεκαδακτύλου-εντερικού σωλήνα σε ανθρώπους με ΔΜΣ μόλις 24kg/m2 (22, 23). Ωστόσο, μια κινεζική μελέτη έδειξε ότι η δωδεκαδακτυλική-ιερή παράκαμψη μπορεί να βελτιώσει τον γλυκαιμικό έλεγχο σε αδύνατους (ΔΜΣ: 24kg/m2) ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, αλλά δεν μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη ύφεση της νόσου (24).
IV. Ύφεση του διαβήτη μετά από γαστρεκτομές σε μη παχύσαρκους ασθενείς.
Έχουν επίσης αναφερθεί συνεχείς παρατηρήσεις ύφεσης του διαβήτη τύπου 2 ως απροσδόκητα αποτελέσματα μετά από γαστρεκτομές σε ασθενείς με ταυτόχρονο γαστρικό καρκίνο και διαβήτη τύπου 2. Αυτές οι χειρουργικές επεμβάσεις περιλαμβάνουν μερική ή ολική εκτομή του στομάχου, συχνά σε συνδυασμό με μια εγγύς εντερική παράκαμψη ανάλογη με εκείνη της γαστρικής παράκαμψης. Η βιβλιογραφία αυτού του τομέα είναι εντυπωσιακή! Η χειρουργική επέμβαση του γαστρικού καρκίνου δεν είναι μόνο μια χειρουργική επέμβαση ριζικής εκτομής του όγκου αλλά και μια χειρουργική επέμβαση για την ύφεση του διαβήτη! Σημειώστε ότι οι ασθενείς αυτοί που χειρουργούνται όχι για νοσογόνο παχυσαρκία αλλά για κακοήθεια του στομάχου, είναι ως επί το πλείστον αδύνατοι.
Οι Zhu και συν. διαπίστωσαν ότι 292 ασθενείς με ταυτόχρονο γαστρικό καρκίνο και διαβήτη τύπου 2, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπευτική γαστρική εκτομή, πέτυχαν πλήρη ύφεση του διαβήτη σε ποσοστό 30 έως 90%, ανάλογα με τον τύπο της γαστρεκτομής και τη μέθοδο αποκατάστασης. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γαστρεκτομή είχαν υψηλότερα ποσοστά ύφεσης του διαβήτη όταν περιελάμβανε εγγύς εντερική παράκαμψη από ό,τι χωρίς παράκαμψη (77% έναντι 29%, αντίστοιχα). Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ολική γαστρεκτομή με εντερική παράκαμψη παρουσίασαν τα υψηλότερα ποσοστά ύφεσης, φθάνοντας τα 90%. Αυτό που είναι εντυπωσιακό είναι ότι ο ΔΜΣ αυτών των ασθενών ήταν τόσο χαμηλός όσο 22kg/m2, χωρίς σημαντική μείωση έως και 2 έτη μετεγχειρητικά (25).
Παρομοίως, μια αναδρομική μελέτη των Lee και συν. έδειξε ότι οι άπαχοι ασθενείς με καρκίνο του στομάχου και διαβήτη τύπου 2 που υποβλήθηκαν σε γαστρεκτομή παρουσίασαν ύφεση ή βελτίωση του διαβήτη έως και 75% σε 5ετή παρακολούθηση. Τα ποσοστά ύφεσης του διαβήτη ήταν υψηλότερα στην ομάδα με εντερική παράκαμψη σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς αυτήν (67,2% έναντι 49,5%, αντίστοιχα). Η ολική γαστρεκτομή συν εντερική παράκαμψη είχε το υψηλότερο ποσοστό ύφεσης 50% (26).
Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση συνολικά εννέα μελετών, που περιελάμβανε 1424 ασθενείς, συμφωνεί με τα αποτελέσματα των παραπάνω μελετών: Α. Η ομάδα της ολικής γαστρεκτομής είχε καλύτερη ύφεση του διαβήτη από την ομάδα της μερικής γαστρεκτομής. Β. Η ομάδα με εγγύς εντερική παράκαμψη ως μέθοδο αποκατάστασης, είχε καλύτερα ποσοστά ύφεσης του διαβήτη από την ομάδα χωρίς παράκαμψη. Γ. Η ολική γαστρεκτομή με εγγύς εντερική παράκαμψη είχε το καλύτερο ποσοστό ύφεσης του διαβήτη μετά από τουλάχιστον 1 έτος παρακολούθησης μετά τη γαστρεκτομή (27).
Ποιες υποθέσεις εξηγούν την άμεση επίδραση της ύφεσης του διαβήτη στη χειρουργική επέμβαση για τον διαβήτη;
Δύο υποθέσεις έχουν προταθεί για να εξηγήσουν τις πρώιμες επιδράσεις των γαστρεντερικών επεμβάσεων -ιδίως εκείνων που περιλαμβάνουν εγγύς εντερική παράκαμψη- στην ύφεση του διαβήτη τύπου 2 (28). Σύμφωνα με την υπόθεση του "κατώτερου εντέρου" (επίσης γνωστή ως υπόθεση του "απομακρυσμένου" ή "οπίσθιου εντέρου"), η ταχεία παράδοση των θρεπτικών ουσιών στο κατώτερο έντερο αυξάνει τη διέγερση των L-κυττάρων (29). Τα κύτταρα L υπάρχουν σε υψηλή πυκνότητα στο άπω έντερο και εκκρίνουν τις ινκρετίνες στον εντερικό αυλό, ως απάντηση στα θρεπτικά συστατικά.
Οι ινκρετίνες, με κύριο εκπρόσωπό τους το GLP-1, είναι ορμόνες που διεγείρουν την έκκριση ή/και τη δράση της ινσουλίνης. Η αυξημένη διέγερση του L-κυττάρου και η επακόλουθη αύξηση της έκκρισης ινκρετίνης, οδηγούν τελικά σε ενίσχυση της απελευθέρωσης ινσουλίνης ή/και της δράσης της ινσουλίνης. Η σημαντική μετεγχειρητική αύξηση και διατήρηση των επιπέδων του GLP-1 έχει επιβεβαιωθεί από πολλές κλινικές μελέτες (30). Ωστόσο, διερωτάται κανείς, αποτελούν τα αυξημένα επίπεδα GLP-1 τον ανεξάρτητο από το σωματικό βάρος μηχανισμό που πυροδοτεί τη μετεγχειρητική ύφεση του διαβήτη; Εάν αυτό αποδειχθεί αληθές, η υπόθεση του οπίσθιου εντέρου θα δώσει ώθηση σε περαιτέρω έρευνα σχετικά με μεθόδους ενίσχυσης της σηματοδότησης από το GLP-1 (ή άλλες ορμόνες του απομακρυσμένου εντέρου) για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.
Από την άλλη πλευρά, η υπόθεση του "ανώτερου εντέρου", η οποία ορίζεται επίσης ως υπόθεση του "εγγύς" του "πρόσθιου εντέρου", υποστηρίζει ότι ο αποκλεισμός του εγγύς εντέρου από τη διέλευση των θρεπτικών ουσιών, ενδεχομένως εμποδίζει την έκκριση υποθετικών σημάτων που προάγουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, μειώνουν την έκκριση ινσουλίνης και οδηγούν σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η μείωση της ποσότητας αυτών των σημάτων θα μπορούσε να αυξήσει την έκκριση ή/και τη δράση της ινσουλίνης, βελτιώνοντας έτσι τα συμπτώματα του διαβήτη τύπου 2. Παρόλο που με τις σημερινές γνώσεις δεν μπορούν να εντοπιστούν προφανή υποψήφια μόρια, αν αποδειχθεί αληθής, η υπόθεση αυτή θα μπορούσε να ανοίξει νέους δρόμους στην αναζήτηση της αιτίας και της θεραπείας του διαβήτη (21, 31).
Η θεωρία της αντι-ινκρετίνης πίσω από την ανακάλυψη της χειρουργικής του διαβήτη.
Η θεωρία της αντι-ινκρετίνης προϋποθέτει το αξίωμα της "εγγύς υπόθεσης". Η θεωρία αυτή, που αναπτύχθηκε από τον Rubino το 2002 (32) και βελτιώθηκε σταδιακά (31), θα μπορούσε να εξηγήσει τόσο τις επιδράσεις της γαστρεντερικής χειρουργικής στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όσο και τον ρόλο του γαστρεντερικού σωλήνα στη φυσιολογία και την παθοφυσιολογία της ομοιόστασης της γλυκόζης.
Η θεωρία των "αντι-ινκρετινών" υποδηλώνει την ύπαρξη νευροενδοκρινικών σημάτων του γαστρεντερικού συστήματος που διεγείρονται από τη διατροφή και ανταγωνίζονται τις επιδράσεις των ινκρετινών. Μια φυσιολογική, φυσιολογική ισορροπία μεταξύ των ινκρετινών και των "αντι-ινκρετινών" θα εξασφάλιζε φυσιολογικές διακυμάνσεις της γλυκόζης στο αίμα και σωστή λειτουργία των β-κυττάρων. Μια περίσσεια σημάτων "αντι-ινκρετίνης", που ενδεχομένως διεγείρεται από την ειδική σύνθεση μακροθρεπτικών συστατικών της σύγχρονης διατροφής ή από χημικά πρόσθετα, θα μπορούσε να διαταράξει τον ομοιοστατικό μηχανισμό ινκρετίνης-αντι-ινκρετίνης, προκαλώντας αντίσταση στην ινσουλίνη, μειωμένη έκκριση ινσουλίνης και εξάντληση των β-κυττάρων, οδηγώντας σε T2D. Η μείωση των θρεπτικών ερεθισμάτων στο έντερο μέσω δραστικής μείωσης της πρόσληψης τροφής (π.χ. δίαιτα πολύ χαμηλών θερμίδων), επιτάχυνσης της γαστρεντερικής διέλευσης (π.χ. όπως μετά από γαστρεκτομή με μανίκι) ή, πιο ριζικά, μέσω του αποκλεισμού μεγάλων τμημάτων του ανώτερου λεπτού εντέρου από τη διέλευση των θρεπτικών ουσιών (π.χ. γαστρικό by-pass) θα μπορούσε να μειώσει την περίσσεια αντι-ινκρετίνης και να αποκαταστήσει την κατάλληλη ισορροπία ινκρετίνης/αντι-ινκρετίνης, εξηγώντας, έτσι, την κλινική βελτίωση στον διαβήτη τύπου 2.
Χειρουργική επέμβαση διαβήτη: Είναι το έντερο το 'κλειδί' για τη θεραπεία του διαβήτη;
Το 2014, ο Rubino δημοσίευσε ένα άρθρο με τίτλο "Είναι το έντερο το "γλυκό σημείο" για τη θεραπεία του διαβήτη;". Σε αυτό το άρθρο, πρότεινε μια διορατική επιχειρηματολογία. Εφόσον οι γαστρεντερικές διαδικασίες μπορούν να οδηγήσουν σε ύφεση του διαβήτη τύπου 2, τότε το έντερο θα μπορούσε να είναι το σημείο-κλειδί για τη θεραπεία της νόσου.
Η πρόταση αυτή βασίστηκε στο επαναστατικό πείραμά του σε αρουραίους (20). Η εντερική παράκαμψη δωδεκαδακτύλου-ιγνύου σε άπαχους διαβητικούς αρουραίους είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της ανοχής στη γλυκόζη σε σύγκριση με όλες τις ομάδες ελέγχου, ενώ η αποκατάσταση της δωδεκαδακτυλικής διόδου, στους ίδιους αρουραίους, αποκατέστησε τη διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη! Τα εκπληκτικά αυτά ευρήματα δείχνουν ότι το εγγύς έντερο πυροδοτεί -μέσω δυνητικά ανεξερεύνητων παραγόντων- την παθογένεια του διαβήτη τύπου 2, ενώ η εγγύς εντερική παράκαμψη βελτιώνει τη νόσο.
Το αντι-ινκρετίνης ως πηγή έμπνευσης για τη δική μας θεωρία σχετικά με τη χειρουργική του διαβήτη.
Με βάση τη θεωρία της αντι-ινκρετίνης, θεωρήσαμε ότι η ισορροπία μεταξύ ινκρετινών και "αντι-ινκρετινών" θα μπορούσε να περιγραφεί ως μια "εξίσωση" στην οποία οι παράγοντες αντι-ινκρετίνης είναι οι "άγνωστες μεταβλητές" (33). Μετά από ενδελεχή ερευνητική μελέτη της φυσιολογίας και της παθοφυσιολογίας της γαστρεντερικής δομής, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι τα νευροενδοκρινικά σήματα που είναι υπεύθυνα για την πέψη της τροφής - τα οποία προκαλούνται πρωτίστως από τη διέλευση της τροφής από το εγγύς έντερο - θα μπορούσαν να θεωρηθούν "αντι-ινκρετίνες". Στην πρόσφατη δημοσίευσή μας (7), περιγράψαμε λεπτομερώς τον επαγωγικό συλλογισμό που μας οδήγησε στο παραπάνω συμπέρασμα.
Η πέψη πραγματοποιείται σε μεγάλο βαθμό από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα που διεγείρονται από τα θρεπτικά συστατικά, τα οποία αντιπροσωπεύονται κυρίως από τα κύτταρα CCK που είναι πιο άφθονα στο δωδεκαδάκτυλο και το εγγύς έλυτρο. Τα κύτταρα αυτά στέλνουν ενδοκρινικά και νευρικά σήματα στο πάγκρεας και τη χοληδόχο κύστη προκειμένου να εκκρίνουν παγκρεατικά ένζυμα και χολή, αντίστοιχα. Αυτά, με τη σειρά τους, διασπούν τους υδατάνθρακες, τα λιπίδια και τις πρωτεΐνες, μετατρέποντάς τα αντίστοιχα στα απορροφήσιμα προϊόντα: γλυκόζη, ελεύθερα λιπαρά οξέα και αμινοξέα.
Βασιζόμενοι στη θεωρία της αντι-ινκρετίνης, θεωρούμε ότι η ομοιόσταση της γλυκόζης επιτυγχάνεται μέσω της ισορροπίας μεταξύ των πεπτικών νευροενδοκρινικών σημάτων που οδηγούν τελικά στην είσοδο της γλυκόζης στο αίμα και των ινκρετινών που είναι υπεύθυνες για την ινσουλινοεξαρτώμενη διάθεση της γλυκόζης στο αίμα. Τα κύτταρα υπερδιεγείρονται από δίαιτες υψηλού γλυκαιμικού δείκτη και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, λόγω της προσαρμογής του εντέρου στην αυξημένη πέψη. Τα υπερδιεγερμένα κύτταρα στέλνουν υπερβολικά πεπτικά νευροενδοκρινικά σήματα στο πάγκρεας και τη χοληδόχο κύστη. Η διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των μεσολαβούμενων από ινκρετίνες πεπτικών νευροορμονικών σημάτων οδηγεί σε ενισχυμένη πέψη και κατά συνέπεια σε αυξημένη απορρόφηση θρεπτικών συστατικών.
Η χρόνια έκθεση των ιστών σε υψηλά επίπεδα γλυκόζης, λιπαρών οξέων και αμινοξέων στο πλάσμα οδηγεί σε αντίσταση των ιστών στις δράσεις της ινσουλίνης και, σε μεταγενέστερο στάδιο, σε δυσλειτουργία των β-κυττάρων, μείωση της απελευθέρωσης ινσουλίνης και διαβήτη τύπου 2. Αντίθετα, ο αποκλεισμός του εγγύς λεπτού εντέρου από τη διέλευση των θρεπτικών ουσιών θα μπορούσε να μειώσει την περίσσεια των πεπτικών σημάτων από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα αποκαθιστώντας την ισορροπία με τις ινκρετίνες. Ως αποτέλεσμα, η ενισχυμένη πέψη και η απορρόφηση των θρεπτικών συστατικών επιστρέφουν στα φυσιολογικά επίπεδα, αντιστρέφοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη μειωμένη έκκριση ινσουλίνης, βελτιώνοντας έτσι τον διαβήτη τύπου 2.
Συμπεράσματα και σχόλια
Δεδομένων των εξελίξεων στη φροντίδα του διαβήτη, η μεταβολική χειρουργική μπορεί πλέον να προσφέρεται ως θεραπευτική επιλογή σε επιλεγμένους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (34). Τα τελευταία 20 χρόνια διεξάγονται εκτεταμένες έρευνες για τη διαλεύκανση των ανεξάρτητων από το σωματικό βάρος μηχανισμών που διέπουν τις ευεργετικές επιδράσεις της γαστρεντερικής χειρουργικής στον διαβήτη τύπου 2. Η αποσαφήνιση αυτών των μηχανισμών μπορεί να διευκολύνει το σχεδιασμό ειδικών παρεμβάσεων κατά του γαστρεντερικού διαβήτη και τον εντοπισμό στόχων για νέα φαρμακευτικά προϊόντα που θα μπορούσαν να αναπαράγουν ορισμένα από τα δραματικά αποτελέσματα των χειρουργικών επεμβάσεων. Θα ανοίξει επίσης νέους ορίζοντες στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου (35).
Συγκεκριμένα, η θεωρία της αντι-ινκρετίνης παρέχει ένα ορθολογικό και ολοκληρωμένο θεωρητικό μοντέλο για την εξήγηση της φυσιολογίας και της παθοφυσιολογίας του μεταβολισμού της γλυκόζης, καθώς και των επιδράσεων των διαφόρων παρεμβάσεων, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικής χειρουργικής και της δίαιτας. Με βάση αυτό το μοντέλο, προτείναμε "τα πεπτικά γαστρεντερικά νευροενδοκρινικά σήματα" ως αντι-ινκρετίνες (7). Η προσθήκη της τραχηλικής βαγοτομής στη γαστρική παράκαμψη, την οποία προτείναμε ως ειδικό αντιδιαβητικό γαστρεντερικό χειρισμό, αποσκοπεί στη μείωση της περίσσειας των πεπτικών νευροενδοκρινικών σημάτων που συναντώνται στον διαβήτη τύπου 2.
